Нутригенетика та нутриміроміка добової системи Час для здоров’я людини

Анотація

1. Вступ

Хоча ритмічні коливання життя давно відомі, молекулярні шматочки, що складають такий точний біологічний годинник, повільно розкриваються. Циркадні ритми існують практично у всіх організмах, інтегровані в нашу фізіологію і, таким чином, відіграють важливу роль у ритмі нашого життя. Тому циркадна система тісно пов’язана зі здоров’ям людини. Дослідження популяцій тварин і людей показали, що циркадні порушення пов’язані із такими захворюваннями, як метаболічний синдром (MetS) [1], цукровий діабет 2 типу (T2DM), ожиріння [2], серцево-судинні захворювання (ССЗ) [3] та рак [4]. Інші дослідження показали взаємозв'язок між хронобіологією та успіхом у програмах схуднення, припускаючи, що хронобіологію слід враховувати в харчовій практиці [5,6,7,8].

Взаємозв'язок між циркадним ритмом та клітинною фізіологією широко вивчався протягом останнього десятиліття, і багато відповідних досліджень проливають світло на регуляцію, а також на причини та наслідки неправильної регуляції циркадної системи. Описаний циркадний шлях, який в даний час з’ясовується, коли знайдені нові коливальні гени та нові циркадні посттранскрипційні регулятори. Багато генів і метаболітів коливаються після циркадного циклу і регулюються циркадним способом [9,10,11].

Як уже згадувалося, циркадні ритми пов'язані з метаболічними захворюваннями, такими як T2DM, ожиріння та MetS, усі вони є факторами ризику розвитку ССЗ, що є провідною причиною смертності у всьому світі. Таким чином, хронобіологічна характеристика цих захворювань є дуже важливою для визначення хронобіологічного підходу до їх лікування. Генетична та епігенетична характеристика хронобіологічної системи є особливо цікавою, враховуючи те, що вона регулюється транскрипційним/поступальним циклом зворотного зв'язку [12]. Деякі варіанти були описані в генах, пов'язаних із циркадними, які були пов'язані з ризиком захворювання. Більше того, для деяких з цих варіантів були описані деякі взаємодії генів та дієт. Крім того, кілька мікроРНК модулюють циркадну систему, а деякі з них також модулюються за допомогою дієти.

У цьому огляді ми узагальнюємо сучасний стан взаємозв'язку між дієтою та хронобіологією з точки зору харчової геноміки та обговорюємо потенціал хронотерапії в персоналізованому харчуванні.

2. Цикл транскрипції/трансляції зворотного зв’язку, який керує циркадними ритмами

Циркадні ритми регулюються центральним годинником, розташованим у супракіазматичному ядрі (SCN) гіпоталамуса [3,14,15,16,17]. Цей центральний кардіостимулятор отримує надходження з навколишнього середовища, які служать стимулами для синхронізації його ритмів із зовнішнім світом. SCN використовує ці Zeitgebers для синхронізації периферійних годинників в інших тканинах, таких як печінка, легені, серце, шлунок або кишечник [18]. Серед цих сигналів світло є найпотужнішим. Світло потрапляє на фоторецептори сітківки, і сигнал проходить через ретиногіпоталамічний тракт до SCN. Інші Zeitgebers - температура, голодування/їжа та відпочинок/активність [14].

Циркадні ритми регулюються транскрипційними/поступальними петлями зворотного зв'язку, в яких так звані тактові гени відіграють ключову роль [3,16,17] (рис. 1). Циркадні цикли вихідного рухового руху kaput (CLOCK) або його альтернативний білок 2 домену нейронального PAS (NPAS2) та ARNT-подібний білок 1 (BMAL1) мозку та м’язів - це основні тактові гени, які запускають сигнальний шлях. ГОДИННИК і BMAL1 димеризуються в цитозолі і переносяться в ядро, де вони зв'язуються з послідовностями E-box в промоторних областях декількох тактових генів, стимулюючи їх експресію. Таким чином, періодичні гени (PER1, PER2 та PER3), гени криптохрому (CRY1 та CRY2) зворотний ген вірусу еритробластозу α (REV-ERBα), ген α-рецептора сироти-рецептора, пов’язаний з ретиноїдами (RORα), та інші керовані тактовими генами (CCG) виражаються. CLOCK та RORα також індукують експресію BMAL1. І навпаки, існує інгібування зворотного зв'язку: гени періоду та криптохрому димеризуються в цитозолі, транслокуються в ядро ​​та інгібують експресію BMAL1. REV-ERBα також бере участь у інгібуванні BMAL1 [3,16,17].

нутриміроміка

Графічне представлення транскрипційного/поступального циклу зворотного зв'язку, який керує циркадним ритмом. Гетеродимер CLOCK/BMAL1 становить першу лінію дії. Він зв'язується з E-скриньками в промоторі генів-мішеней, щоб активувати їх. Серед його цільових генів є криптохром і гени періоду, які утворюють гетеродимер, який негативно регулює дію CLOCK/BMAL1 у негативному циклі зворотного зв'язку. REV-ERBα також націлений на CLOCK/BMAL1, а також негативно регулює його дію. Ця мережа також регулюється посттранскрипційно шляхом опосередкованого фосфорилюванням деградації генів криптохрому та періоду.

Гени годинників також регулюються посттранскрипційно. Казеїн-кіназа фосфорилює PER, націлюючи його на деградацію через комплекс убіквітину [19,20]. CRY фосфорилюється AMP-кіназою і розкладається протеасомою 26s [19]. Сіртуїн 1 (SIRT1) - це деацетилаза гістону, яка взаємодіє з CLOCK та BMAL1, коли вони зв’язуються з промоторною послідовністю керованих годинниками генів, дозволяючи ритмічну експресію білків у печінці та синхронізуючи клітинний метаболізм із циркадними ритмами [20]. CLOCK - це також ацетилтрансфераза гістону, яка ацетилює BMAL1 та HDAC, гістондеацетилаза, яка спільно з REV-ERBα регулює добовий метаболізм ліпідів [19].

3. Периферійний годинник, час годування та метаболічні наслідки хронічного зриву

Конкретні поживні речовини також можуть змінити експресію генів, контрольовану годинником. Глюкоза може регулювати експресію BMAL1 та період [39], а миші, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру, демонструють зміну експресії генів метаболізму ліпідів [13]. Дослідження, проведене Eckel-Mahn et al. показали, що більшість метаболітів печінки коливаються, дотримуючись циркадного ритму, і що такі коливання регулюються годинниковим транскриптомом та циклами прийому їжі/голодування та сприяють підтримці гомеостазу печінки [9].

4. Варіанти генів та взаємодія між ними та генами у циркадських генах, пов’язаних із захворюваннями

Деякі варіанти генів можуть схиляти людей до різних захворювань. Це випадок із геном FTO (пов’язаною з жировою масою та ожирінням) та його асоціацією із ожирінням та пов’язаними з ним ознаками [41,42,43] або геном TCF7L2 та його асоціацією з T2DM [44,45,46]. Більше того, деякі відомі варіанти генів, пов'язаних із захворюваннями, взаємодіють із дієтичними та дієтичними сполуками, щоб модулювати таку схильність [47,48]. Інші варіанти генів модулюють індивідуальну реакцію на програму схуднення з точки зору зменшення ваги, індексу маси тіла (ІМТ) або окружності талії [49,50]. Беручи до уваги роль, яку хронобіологія відіграє у здоров’ї людини, і враховуючи те, що циркадна система складається із складної генної мережі, яка контролює коливальну експресію генів, було висунуто гіпотезу про те, що пов’язані з циркадіанами варіанти генів можуть бути пов’язані з різними захворюваннями. З цієї причини дослідження харчової геноміки нещодавно зосереджувались на взаємодії між циркадіанськими генами та поживними речовинами для модуляції ризику захворювання та індивідуальної мінливості в програмах схуднення.

4.1. Уроки з тваринних моделей генетичного хронопорушення

На 1 мишей-мутантів спостерігалося більше споживання їжі, але менша маса тіла та підвищений обмін глюкози [58]. І навпаки, мутантні миші Per2 страждають ожирінням, хоча споживання їжі не вище, ніж у мишей дикого типу [59]. У цих мишей-мутантів впливає ритм глюкокортикоїдів та контроль денного апетиту. Обмеження сну викликає транскрипційне перепрограмування білої жирової тканини, що призводить до посилення ліпогенезу, секреції лептину та прийому їжі, що є ознаками ожиріння та пов'язаної з ними стійкості до лептину. Однак подвійні мутанти Per1/Per2, схоже, захищені від ефектів обмеження сну [60].

Миші-нокаутери Rev-erbα продемонстрували фазовий зсув у експресії генів, що беруть участь у метаболізмі ліпідів, що призвело до порушення регуляції метаболізму печінкового холестерину та жовчних кислот [61]. Ці миші-нокаути мають порушення опосередкованого Srebp метаболізму холестерину через порушення інгібування Insig2 Rev-erbα. І навпаки, миші з дефіцитом Cry1 демонстрували стійкість до ожиріння, спричиненого дієтою, незважаючи на подібне споживання калорій, ніж миші дикого типу, які харчувались тією ж дієтою [62].

4.2. Варіанти генів у Circadian-RelatedG пов'язані з порушеннями обміну речовин і модулюють індивідуальну реакцію на дієту: дослідження людського населення

Застосування харчової геноміки до хронобіологічних досліджень вчить нас, як варіанти генів у генах, пов’язаних з циркадними, можуть збільшити ризик метаболічних порушень та пов’язаних із ними захворювань, таких як ожиріння, T2DM або ССЗ. Варіанти генів, пов’язані з циркадіаном, також пов’язані з такими ознаками ССЗ, як гіпертонія (табл. 1). Дашті та ін. проаналізували зв'язок 5004 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у 18 генах, пов'язаних з циркадними, з артеріальним тиском і виявили, що, хоча ці SNP не сприяють індивідуальній дисперсії діастолічного артеріального тиску, вони спільно пояснюють 7,1% дисперсії систолічної крові тиск у популяції генетичних препаратів, що знижують рівень ліпідів, та дієтичної мережі (GOLDN) та популяції населення Бостонського пуерториканського дослідження охорони здоров’я (BPRHS) [63]. Більше того, деякі з повідомлених асоціацій між варіантами генів, пов’язаних із циркадними, та метаболічними порушеннями можуть бути модульовані дієтою.

Таблиця 1

Короткий огляд варіантів генів, пов’язаних із циркадними, пов’язаними з ожирінням.

4.2.1. Варіанти в ГЕНОДНИКУ

4.2.2. Варіанти в інших генах, пов’язаних з циркадськими

Поліморфізми в генах періоду були пов'язані з циркадними та поведінковими змінами. Ці зміни можуть зіграти певну роль у спостережуваній взаємозв'язку між загальними варіантами гена PER1 та екстремальним ожирінням [83], а також між SNP rs2304672 та rs4663302 при PER2 та абдомінальному ожирінні [84,85] (Таблиця 1). Крім того, Келлі та ін. показали, що алель rs7602358 G поблизу PER2 був негативно пов'язаний з T2DM, тоді як алель BMAL1 rs11022775 T асоціювався з підвищеним ризиком захворювання в пагорбі когорти. Однак жодна з цих асоціацій не була відтворена в наборах даних SAT2D або DIAGRAM [82]. SNPs rs6486121 та rs7950226 у BMAL1 також були пов'язані з гіпертонією та T2DM, відповідно, у 1304 особи з 424 британських сімей T2D із колекції досліджень "Діабет у сім'ях". Однак ці асоціації не були значущими після корекції для багаторазового тестування [86]. Гаплотипи CCA rs6486121, rs3789327 та rs969485 CCA були суттєво пов’язані з артеріальною гіпертензією [86] (Таблиця 1).

Три останні дослідження показали зв'язок між варіантами гена REV-ERBα та ожирінням (табл. 1). Дослідження, проведене Garaulet et al. у 2014 році показав, що rs2314339 у REV-ERBα1 асоціюється з абдомінальним ожирінням у двох популяцій європейського походження (середземноморської та північноамериканської). Незначні носії алелів мали нижчу окружність талії та ІМТ і менш схильні до ожиріння живота. Ці асоціації модулювались споживанням MUFA у середземноморському населенні (яке показало більше споживання MUFA), оскільки нижчий ІМТ, пов’язаний з незначним алелем, був значним лише тоді, коли споживання MUFA становило ≥ 55% від загального жиру [87]. Руано та ін. показали, що носії гомозиготного алелю A з rs939347 схильні до ожиріння. Однак ця асоціація була значною лише у чоловіків [88]. Нарешті, Goumidi et al. показали, що незначний алель Т rs2071427 був пов'язаний з вищим ІМТ у дорослих та підлітків [89].

Ці дослідження поширюють наші попередні знання про варіанти ГОДИННИКІВ та ожиріння та T2DM на інші гени, пов'язані з циркадними. Однак у більшості випадків ці відмінності не були статистично значущими або не зуміли знайти асоціації у некавказьких популяціях. Таким чином, ці результати потребують подальшої перевірки перед включенням цих SNP у персоналізовані стратегії харчування. Крім того, етнічна приналежність є важливою проблемою, яка передбачає, що персоналізовані стратегії харчування повинні враховувати етнічне походження.

5. Нутриміроміка добової системи

МікроРНК є важливими модуляторами експресії генів, які контролюють багато клітинних та фізіологічних процесів [104], і деякі з них були пов'язані з такими захворюваннями, як рак [105], T2DM, атеросклероз або дисліпідемія [106,107]. Роль мікроРНК у захворюваннях людини пов'язана з їх участю у багатьох фізіологічних процесах, таких як метаболізм холестерину [108], передача сигналів інсуліну [109], запалення та функція ендотелію [107], а останні повідомлення показали їх вплив на циркадний ритм [110]. ]. МікроРНК також були визнані потенційними біомаркерами початку та прогресування захворювання, оскільки вони присутні в плазмі та інших біорідинах, таких як сеча або ліквор. У потоці крові мікроРНК можуть асоціюватися з ліпопротеїнами, екзосомами та білковими комплексами, що перешкоджає їх деградації РНКазами [111].

5.1. Добова експресія мікроРНК

Як і гормони, гени, білки та метаболіти, багато мікроРНК коливаються циркадно [8,10] (рис. 2). Помітним прикладом є кластер мікроРНК, складений miR-96/miR-182/miR-183, який у мишачої моделі демонструє добові зміни і причетний до виробництва мелатоніну в епіфізі [112]. На додаток до цього ефекту, регуляція цього кластеру пов'язана з гепатоцелюлярною карциномою та раком молочної залози [113,114]. Крім того, Kinoshita et al. показали важливість ритмічних коливань miR-96-5p у регуляції рівня глутатіону через збудливий амінокислотний носій 1 (EAAC1), який виконує захисну роль у мозку [115].