Нейрорегуляція функції нижнього стравохідного сфінктера як лікування гастроезофагеального рефлюксу

Листування: Джордж Тріадафілопулос, доктор медичних наук, клінічний професор медицини, кафедра гастроентерології та гепатології, Медичний факультет Стенфордського університету, Always Building, кімната M 211, 300 Pasteur Drive, MC: 5187, Stanford, CA 94305-5187, США. ude.drofnats@tgav

Анотація

Стик між стравоходом і шлунком є спеціалізованою областю, що складається з нижнього стравохідного сфінктера (LES) та прилеглих до нього анатомічних структур, шлункової слінги та грудної діафрагми. Разом ці структури координовано працюють, щоб проникнути їжа потрапила в шлунок, одночасно запобігаючи рефлюксу шлункового вмісту через стравохідно-шлунковий зв’язок (EGJ) у стравохід. Ця ж зона також дозволяє ретроградне проходження повітря та шлункового вмісту в стравохід під час відрижки та блювоти. Точна координація, необхідна для виконання такого складного завдання, досягається за допомогою тонко регульованої зони високого тиску. Ця зона постійно забезпечує стик між стравоходом і шлунком, але все ще може ненадовго розслабитися завдяки надходженню гальмівних нейронів, відповідальних за його іннервацію. Зміни структури та функції EGJ та LES можуть спричинити гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ).

ВСТУП

Стик між стравоходом і шлунком є спеціалізованою областю, що складається з нижнього стравохідного сфінктера (LES) та прилеглих до нього анатомічних структур, шлункової слінги та грудної діафрагми. Разом ці структури координовано працюють, щоб проникнути їжа потрапила в шлунок, одночасно запобігаючи рефлюксу шлункового вмісту через стравохідно-шлунковий зв’язок (EGJ) у стравохід. Ця ж зона також дозволяє ретроградному проходженню повітря та шлункового вмісту в стравохід під час відрижки та блювоти. Точна координація, необхідна для виконання таких складних завдань, досягається за допомогою тонко регульованої зони високого тиску. Ця зона утримує з'єднання між стравоходом і шлунком постійно закритим, але все ще може ненадовго розслабитися завдяки надходженню гальмівних нейронів [1], які відповідають за його іннервацію. Зміни структури та функції EGJ та LES можуть спричинити гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ) (Таблиця (Таблиця1 1).

Таблиця 1

Фактори, що регулюють функцію LES

Фактори, що підвищують tLESR	Фактори, що зменшують tLESR
Здуття шлунка	Агоністи ГАМК
Стимуляція глотки	Антихолінергічні засоби
Їжа з високим вмістом жиру	Агоністи опіоїдних рецепторів
Агоністи рецептора CCK-A	Інгібітори оксиду азоту синтази
Ендоскопічна терапія
Фундопликація

АНАТОМІЯ, ІНЕРВАЦІЯ І НЕЙРОВІ ШЛЯХИ

МЕХАНІЗМИ ШЛУНКОВО-стравохідного рефлюксу

Рух шлункового вмісту в стравохід, або шлунково-стравохідний рефлюкс, зумовлений дефектним механізмом сфінктера в ЕГЖ. Розуміння двох нижніх стравохідних сфінктерів призведе до очікування слабкості будь-якого з них, що спричинить рефлюкс. Дійсно, у деяких пацієнтів з рефлюксною хворобою слабкий нижній відділ стравохідного сфінктера, у деяких - слабка круляльна діафрагма, а у деяких - і ті, і інші [2]. Звіти свідчать про те, що можна розрізнити два основних механізми, що викликають рефлюкс: низький тиск в базальному сфінктері, що призводить до вільного рефлюксу, здебільшого виникає вночі в положенні лежачи на спині, і підвищена частота тимчасових розслаблень нижнього стравохідного сфінктера при нормальному або підвищеному тиску LES у спокої до зворотного холодильника протягом дня у вертикальному положенні [11]. Наприклад, у пацієнтів з легкою та середньою (як правило, неерозивною) рефлюксною хворобою тиск на нижній відділ стравохідного сфінктера [12] та на грудну діафрагму [13] є нормальним. У таких пацієнтів механізм рефлюксу зумовлений тимчасовими спонтанними та неадекватними релаксаціями сфінктера (tLESR) [14].

TLESR - це тривалий період (триває від 10 до 60 с) одночасного розслаблення як внутрішнього дистального стравохідного сфінктера, так і круральної діафрагми [2], що представляє нейронний рефлекс, який опосередковується через стовбур мозку [2]. Еферентний шлях такого розслаблення знаходиться у блукаючому нерві, а оксид азоту - постгангліонарний нейромедіатор [15]. Механізм розслаблення круральної діафрагми не відомий. Розтягнення шлунка та стимуляція глотки - два можливі механізми, за допомогою яких може виникати аферентний подразник, що ініціює перехідну релаксацію ЛЕС [16]. Розтягнення шлунка, вертикальна та права бічна порожнина декубітусу та їжа з високим вмістом жиру збільшують частоту такого розслаблення [16].

Пацієнти з ГЕРХ зазвичай отримують консультації щодо змін способу життя, які зменшують частоту рефлюксу, наприклад, зменшення жиру в раціоні. Високе споживання дієтичного жиру, особливо насичених, пов’язане з підвищеним ризиком симптомів ГЕРХ та ймовірністю ерозивного езофагіту. Ці асоціації не залежать від споживання енергії і тому не відображають просто збільшення загального споживання їжі. Однак ефекти не є повністю незалежними від індексу маси тіла і є статистично значущими лише у осіб із надмірною вагою. Інші висновки включають можливий захисний ефект для споживання багатої клітковини щодо симптомів ГЕРХ та незначну несприятливу тенденцію для загального споживання енергії [17].

Важливу роль дієтичного жиру у спричиненні тимчасових епізодів рефлюксу підтверджують дослідження добровольців-людей, які показали підвищену частоту tLESR і підвищений вплив кислоти на стравохід із високим споживанням жиру як у здорових добровольців [18,19], ГЕРХ [20,21]. Деякі продукти харчування були пов'язані з прискоренням симптомів рефлюксу в поперечних епідеміологічних дослідженнях [22]. Попередні контрольні дослідження свідчили про значний позитивний вплив споживання жиру на зростання частоти ГЕРХ та аденокарциноми стравоходу серед загальної популяції [23–25]. Вміст жиру в продовольчих товарах США збільшився на 38% між 1909 і 1988 рр. [26]. Ці світські тенденції узгоджуються з думкою, що надмірне споживання жиру може бути принаймні частково відповідальним за зростання рівня аденокарциноми стравоходу, яке вперше спостерігалося наприкінці 1970-х [17].

Сон погіршує кліренс стравохідної кислоти, що призводить до подовження контакту слизової оболонки стравоходу з кислотою [27]. Тому уникання прийому їжі за дві години до того, як лежати і спати з піднятою головою ліжка, запобігає нічному рефлюксу кислоти, оскільки нічний рефлюкс віщує більший ризик ерозивного езофагіту та інших ускладнень ГЕРХ. Показано, що виражена гіперглікемія збільшує частоту tLESR [28], і це може бути фактором, що лежить в основі високого рівня гастроезофагеального рефлюксу у пацієнтів із цукровим діабетом.

Фармакологічний контроль ЛЕС

Оскільки tLESR представляють основний механізм, відповідальний за епізодичний рефлюкс, пацієнти з ГЕРХ без захворювання слизової оболонки або з легкою ерозивною хворобою можуть потенційно отримати користь лише від терапії проти tLESR. Проте ця терапія також може бути корисною для лікування деяких важчих форм ерозивного езофагіту в поєднанні з пригнічувачами кислоти.

Холецистокінін: Підтип рецептора холецистокініну А (CCK-A) бере участь у виникненні tLESR, викликаних розтягуванням шлунка. Локсиглумід, антагоніст CCK-A, інгібує tLESR і послаблює падіння тиску LES після прийому їжі, але має лише помірний вплив на рефлюкс після їжі шлунково-стравохідної кислоти [39].

Атропін: Як зазначалося раніше, рухова іннервація ЛЕС та проксимальна рухова функція шлунка перебувають під холінергічним контролем [1]. Розтягнення проксимального відділу шлунка є основним стимулом для запуску tLESR. Атропін, діючи централізовано в дорсальному вагусному комплексі, зменшує швидкість tLESR, незважаючи на те, що він розслаблює проксимальний відділ шлунка та збільшує ступінь розтягування шлунка в умовах, контрольованих тиском [40]. Антихолінергічні засоби навряд чи будуть виконувати терапевтичну роль через значний шкідливий вплив на кислотний кліренс [41].

Інгібітори оксиду азоту синтази: Оксид азоту є основним постгангліонарним інгібуючим нейромедіатором ЛЕС [34]. Нітрергічні нейрони також присутні в дорсальному руховому ядрі блукаючого джерела передгангліонарних рухових нейронів до ЛЕС, і останні дані свідчать про те, що може існувати новий нітрергічний, передгангліонарний, вагусний шлях, який бере участь у розслабленні ЛЕС [48 ]. Тому представляється логічним, що блокада синтезу оксиду азоту може інгібувати tLESR. Дійсно, в одному дослідженні [49] інгібітор оксиду азоту синтази, NG-нітро-L-аргінін-метиловий ефір (L-NAME), інгібував швидкість tLESR, і цей ефект був скасований L-аргініном, але не D-аргініном . Інші дослідження виявили, що у звичайних людей NG-монометил-L-аргінін (L-NMMA) інгібує tLESR, індуковані розтягуванням шлунка, більш ніж на 75% [50], але знижує tLESR, спричинені їжею, лише на 25% [51] . Хронічне введення субстрату з оксиду азоту, L-аргініну, подовжує збільшення tLESR після їжі [52].

Терапевтичний потенціал інгібування оксиду азоту ще не визначений. В даний час не існує перорально ефективних засобів. Інгібування оксиду азоту пов'язане з впливом на моторику в інших ділянках шлунково-кишкового тракту, а також на серцево-судинну систему, сечовий міхур та дихальні шляхи. Якщо не вдається розробити специфічні та чітко націлені антагоністи синтезу оксиду азоту нейронів, небажані побічні ефекти, ймовірно, не дозволять уникнути цього фармакологічного підходу до лікування ГЕРХ [34].

Ендоскопічні методи, що регулюють функцію LES

Вивчено різноманітні ін’єкційні засоби для наповнення шлунково-стравохідного з’єднання, включаючи мікросфери з оргскла, співполімер етиленвінілового спирту (Enteryx) та гідрогелеві протези (Gatekeeper). Існує гіпотеза, що Ентерикс призводить до підвищеного бар'єру для рефлюксу, тоді як гідрогелевий протез може здійснювати свій ефект, зменшуючи отвір, через який може протікати рефлюкс, що призводить до меншої проксимальної міграції рефлюкса. Припускається, що ендоскопічна плікація перешкоджає рефлюксу шляхом наближення тканини до або нижче EGJ. Результат впливу всіх цих ендоскопічних методів на тиск LES та 24-годинні профілі рН внутрішньо стравоходу є помірним, і повна нормалізація впливу кислоти є рідкістю. Тим не менше, всі ці методи зменшують симптоми ГЕРХ, покращують якість життя та зменшують вплив кислоти на стравохід та потребу в антисекреторних препаратах [63,64].

Хірургія

Лапароскопічна фундоплікація (ЛФ) стягує ЕГЖ через набір швів, що призводить до значного збільшення тиску в стані спокою ЛЕС та після деглюціації як у лівому боковому, так і у вертикальному положенні, а також після розтягування шлунка [65]. У пацієнтів після фундоплікації спостерігається знижений рівень tLESR як у стані спокою, так і під час ізобарної шлункової розтягнутості порівняно з нормальним контролем та пацієнтами з ГЕРХ. Крім того, tLESR у хворих на фундоплікацію характеризуються вищим залишковим тиском і меншою ефективністю полегшення шлункового вентиляції [66]. Зниження рівня tLESR після успішного перебігу НЧ, можливо, обумовлене порушенням еферентних вагусних шляхів до ЛЕС. Адекватної дисекції EGJ лише до фактичної фундоплікації достатньо, щоб суттєво порушити еферентний шлях цього нервового рефлексу, що може підкреслити важливість проведення окружної мобілізації EGJ у всіх пацієнтів. Більше того, саме обгортання додатково інгібує еферентні нервові імпульси до LES, зменшуючи тим самим tLESR [67].

Повноцінність і здуття живота після їжі з’являються у 10% -80% пацієнтів після фундоплікації Ніссена [74,75], і часто повідомляється про нездатність полегшити цей дискомфорт відрижкою [76]. Окрім зменшення кількості tLESR, значне зниження відсотка tLESR, пов’язаних із явищем загальної порожнини, також виявляється у хворих на фундоплікацію [77], і це потенційно пояснює часто повідомляються симптоми, пов’язані із збільшенням кількості кишкових газів [66]. ].

ВИСНОВОК

З огляду на зростаючу поширеність ГЕРХ, зусилля з регулювання EGJ та LES тривають на багатьох фронтах, фармакологічних, ендоскопічних або хірургічних. Перспективні нові способи сприятливо змінити структуру та функції EGJ та зменшити tLESR можуть з часом замінити придушення кислоти як основне лікування ГЕРХ або використовувати як допоміжну терапію.

Рецензент: Роджер Джонс, професор, кафедра загальної практики та первинної медичної допомоги, Королівський коледж Лондона, 5 Lambeth Walk, Лондон SE11 6SP, Великобританія

S- Редактор Ма Л E- редактор Інь DH