Молекули та клітини

Diao 2014

  • Поточне питання
  • |
  • Перший онлайн
  • |
  • Найчитаніші
  • |
  • Найбільш цитовані
  • |
  • Мінірецензії
  • |
  • Архіви

Ключові слова: біомаркери, діабет, метаболіти, метаболоміка, ожиріння

У цьому огляді ми обговорюємо основні зміни метаболітів, що спостерігаються при ожирінні та діабеті. Основна увага приділяється зміненим профілям метаболітів при кожному розладі та взаємопов’язаних станах захворювання. Ми також представляємо короткий список метаболітів, які зазвичай асоціюються з обома розладами. Концепція нашого огляду базується на класах метаболітів, таких як амінокислоти, ліпіди, вуглеводи та нуклеотиди, в попередніх дослідженнях, які пропонували взаємозв'язок між ожирінням та діабетом.

Роль метаболоміки у дослідженні біомаркерів при захворюваннях

Дослідження метаболоміки дозволяють ідентифікувати метаболіти, які беруть участь у механізмах захворювання, спостерігаючи коливання рівня метаболітів у хворих у порівнянні зі здоровими (Cheng et al., 2012; Goek et al., 2012; Newgard et al., 2009; Pietil? Inen et al. ., 2007; Rhee et al., 2011; Shaham et al., 2008; Wang et al., 2011; Zhao et al., 2010). Крім того, метаболічні фенотипи людських популяцій значно полегшать оцінку метаболічної відповіді кожного пацієнта на лікування, що робить можливим індивідуальне клінічне лікування. Можна вивчити специфічні для зразків метаболоми, такі як метаболом сироватки крові або метаболом тканини печінки. Сеча та кров (сироватка та плазма) - це біорідини, які найчастіше використовують для досліджень метаболоміки, оскільки обидва містять безліч виявлених метаболітів і можуть бути отримані без або з мінімальною інвазією. Також було проаналізовано ряд інших рідин, таких як слина, жовч, аспірат кишечника, ліквор, насіннєва рідина, навколоплідні води та синовіальна рідина (Bala et al., 2006; Bollard et al., 2005; Gowda et al., 2006 ). Зовсім недавно метаболічному профілюванню цілих тканин та їх ліпідних та водних метаболітів приділяли більше уваги для виявлення біомаркерів (Griffin and Kauppinen, 2007). Ці дослідження виявили потенційні біомаркери або виявили патофізіологію таких захворювань, як ожиріння, діабет, серцево-судинні захворювання та рак (Beger, 2013; Du et al., 2013).

Метаболоміка використовувалася для виявлення біомаркерів для ряду клінічних станів (Madsen et al., 2010; Vinayavekhin et al., 2010). Біомаркери регулярно використовуються в клінічній практиці для вимірювання тяжкості захворювання, а також для надання важливої ​​прогностичної інформації, що стосується виживання. Біомаркери також використовувались як альтернатива клінічним кінцевим точкам як у клінічній практиці, так і в науково-дослідних установах, переважно при розробці нових препаратів. Виявляючи певні ранні біомаркери захворювання, метаболоміка забезпечує краще розуміння прогресування захворювання та метаболічних шляхів (Zhang et al., 2013).

Ожиріння

Ожиріння - це медичний стан, при якому в організмі накопичується велика кількість жиру до такої міри, що це може зменшити тривалість життя та призвести до таких проблем зі здоров’ям, як діабет, серцево-судинні захворювання, а також захворювання кісток та суглобів (Хаслам та Джеймс, 2005; Pataky et al., 2014). Ожиріння спричиняє близько 5% смертей у всьому світі, а загальні економічні втрати від ожиріння становлять приблизно 2 трлн. Дол. США, або 2,8% світового ВВП, що еквівалентно світовим втратам від куріння або збройного насильства, війни та тероризму. Нещодавно в результаті метаболоміки було виявлено кілька метаболітів, пов’язаних із ожирінням, і підтверджено, що вони сильно порушені як у тваринних моделей, так і у людей (Abu Bakar et al., 2015). Ожиріння впливає на весь організм і, очевидно, включає метаболічні зміни, але певні зміни в обміні речовин під час ожиріння та порушення функції певних органів або клітинних органел, пов’язані з ожирінням, ще недостатньо вивчені (Kussmann et al., 2006). Оскільки метаболоміка може швидко виявити незначні зміни в метаболічній мережі, вона виключно готова покращити наші знання про ожиріння та захворювання, пов'язані з ожирінням.

Діабет

Цукровий діабет (ЦД), який зазвичай називають діабетом, являє собою сукупність метаболічних захворювань, що характеризуються підвищеним рівнем цукру в крові протягом тривалого періоду (Nyenwe et al., 2011). Якщо його не лікувати, діабет може спричинити багато ускладнень (Stolar, 1988). Це хронічне захворювання, яке характеризується хронічною гіперглікемією через відсутність або нестачу інсуліну, що може бути наслідком або поступової недостатності функції β-клітин підшлункової залози, а згодом і недостатньої продукції інсуліну (діабет 1 типу, T1DM) або розвиток інсулінорезистентності і, як наслідок, втрата функції β-клітин (діабет 2 типу, T2DM). Використовуючи моделі на тваринах або оральні тести на толерантність до глюкози, метаболічні дослідження виявили зміни в метаболітах, пов’язаних із шляхами, що беруть участь у дії інсуліну, включаючи ліполіз, кетогенез, протеоліз та метаболізм глюкози (Friedrich, 2012). Ці результати показали перехід від β-окислення до гліколізу та накопичення жиру у відповідь на споживання глюкози. Більше того, дослідження метаболоміки, проведені на хворих на цукровий діабет та здорових суб'єктах, виявили багато суттєво змінених метаболічних шляхів та метаболічних змін (Suhre et al., 2010).

Дослідження метаболоміки дали нові уявлення про етіологію ожиріння та діабету та індивідуальні відмінності. Визначені метаболіти та співвідношення метаболітів можна розглядати як потенційні біомаркери, корисні для розуміння патофізіологічних процесів, пов’язаних із ожирінням. Нещодавнє епідеміологічне дослідження виявило, що концентрація метаболітів у плазмі крові, особливо амінокислот з розгалуженим ланцюгом (ВСАА: ізолейцин, лейцин та валін), пов’язана з підвищеним ризиком розвитку СД2 (Newgard et al., 2009). Інші нові класи метаболітів також були пов'язані з діабетом; вони включають короткі та середні ланцюги ацилкарнітинів та наступні ліпідні класи: сфінгомієліни (SM), лізофосфатидилхоліни (LysoPC), фосфатидилхоліни (PC) та лізофосфатидилетаноламіни (LysoPE).

Обмін амінокислот

Амінокислоти (АК) є важливими біологічними сполуками, які мають карбонові та амінні частини як функціональні групи та служать будівельними матеріалами для білків. Вони відіграють ключову метаболічну та фізіологічну роль у всіх живих організмах. Відомо, що ожиріння супроводжується підвищенням рівня циркуляції кількох амінокислот, включаючи BCAA (Chevalier et al., 2005; Felig et al., 1974; Krebs et al., 2007; Moore and Stein, 1954; Tremblay та ін., 2007; Um та ін., 2006). Встановлено, що високі концентрації BCAA натще пов'язані з ожирінням та низьким рівнем інсуліну в сироватці крові.

Підвищений рівень амінокислот може покращити секрецію інсуліну з первинних острівцевих клітин і β-клітинних ліній за допомогою різноманітних механізмів (Brennan et al., 2002; Charles and Henquin, 1983; Dixon et al., 2003; Sener and Malaisse, 1980; Smith et співавт., 1997). Взаємозв'язок між амінокислотами та резистентністю до інсуліну відомий десятиліттями (Felig et al., 1969; 1974; Gougeon et al., 2008), але з появою всебічного метаболомічного профілювання з'являється більш детальна картина того, як амінокислоти сприяють прогресування діабету. Рівні цистеїну, пантотенової кислоти, креатину, ацетилкарнітину та бутирил карнітину підвищені у хворих на цукровий діабет (Bentley-Lewis et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Guan et al., 2013; Suhre et al., 2010 ), тоді як вміст аргініну, аспарагіну, гліцину, метіоніну, цитруліну, бетаїну, саркозину, аспарагінової кислоти, бензойної кислоти, 4-гідроксипроліну та 5-гідроксикінуреніну зменшується (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Floegel et al., 2013; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Wang-Sattler et al., 2012). Інші метаболіти, такі як аланін, глутамат, глутамін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин, валін, креатинін, 2-кетокапронова кислота, піроглутамінова кислота, холін, орнітінкарнітини та карнітини були збільшені в деяких дослідженнях (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Floegel et al., 2013; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Palmer et al., 2015; Salek et al., 2007; Wang et al., 2011; Wang-Sattler et al., 2012; Zeng et al., 2010) і зменшився в інших (Bentley-Lewis et al., 2014; Diao et al., 2014; Fiehn et al., 2010; Liu et al., 2013; Mihalik et al., 2012; Palmer et al., 2015; Salek et al., 2007; Zeng et al., 2010) . Глютамат і BCAA також виявлені підвищеними в T1DM (Oresic et al., 2008).

Ліпідний обмін

Обмін вуглеводів

Прогрес ожиріння часто пояснюється надмірним споживанням дієт з високим вмістом жиру та калорій (Саріс, 2003; Сірі-Таріно та ін., 2010). Тим не менш, ролі вуглеводів з їжею у розвитку та підтриманні ожиріння зараз також приділяється все більша увага (Boling et al., 2009; Malik et al., 2010; Siri-Tarino et al., 2010; Wylie-Rosett and Davis, 2009). Ожиріння пов'язане зі зменшенням утилізації глюкози в жировій тканині. Повідомлялося, що ожиріння призводить до розвитку гіперглікемії (Halaas et al., 1995), гіперліпідемії (Yamamoto et al., 2002), гіперінсулінемії (Berndt et al., 2005) та резистентності до інсуліну (Heilbronn et al., 2004 ). Шляхи, що метаболізують вуглеводи, включають гліколіз, глюконеогенез, пентозофосфатний шлях та цикл TCA. Обмін вуглеводів життєво важливий для всіх обмінних процесів. Глюкоза катаболізується шляхом гліколізу до пірувату, який в аеробних умовах перетворюється на ацетил-кофермент А, точку входу в цикл ТСА. В анаеробних умовах замість цього піруват перетворюється в лактат за допомогою лактатдегідрогенази. При ожирінні підвищуються рівні глюкози, молочної кислоти, фруктози, гліцерину, маннози, сорбіту, ксилози, глюконової кислоти та глюкуронової кислоти (Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Moore et al., 2014) тоді як вміст 1,5-ангідроглюцитолу та гліцерол-3-фосфату зменшується (Fiehn et al., 2010; Moore et al., 2014).

Концентрація глюкози в крові відображає метаболізм вуглеводів як у здорових людей, так і у діабетиків. У лікуванні діабету зменшення споживання вуглеводів є першим і найважливішим кроком (Franz, 2008). Серед сполук, що беруть участь у вуглеводному обміні, рівні глюкози, фруктози, гліцерину, інозитолу, маннози, сорбіту, ксилози, 2,6-ангідрогалактози, 3,6-ангідрогалактози, глюконової кислоти, глюкуронової кислоти, ізопропанолу, фумарової кислоти, яблучної кислоти та цис-аконітової кислоти підвищуються (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Salek et al., 2007; Suhre et al., 2010; Xu et al., 2013; Zeng та ін., 2010), тоді як вміст дезоксигалактози, піровиноградної кислоти, 1,5-ангідроглюцитолу та гліцерол-3-фосфату знижується при цукровому діабеті (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Suhre et al., 2010). Інші метаболіти, такі як оцтова кислота, дезоксиглюкоза, молочна кислота та лимонна кислота, були підвищені в деяких дослідженнях (Diao et al., 2014; Gogna et al., 2015; Salek et al., 2007; Suhre et al., 2010; Zeng et, 2010) і зменшився в інших (Diao et al., 2014; Drogan et al., 2015). Один метаболіт, бурштинова кислота, знижений у T1DM, хоча будь-яких суттєвих змін у T2DM не спостерігається (Oresic et al., 2008).

Метаболізм нуклеотидів

Вивчення обміну нуклеотидів є життєво важливим для розуміння порушень енергетичного обміну, оскільки нуклеотиди беруть участь у більшості метаболічних реакцій, а також діють як коферменти. Нуклеотиди виділяються з кількох тканин організму, а потім накопичуються в кровообігу та інших позаклітинних рідинах. Вивільнення з клітин та позаклітинна деградація сприяють зростанню нуклеотидів у циркуляції. Постійно підвищений рівень нуклеотидів у крові та постійне пуринергічне передавання сигналів можуть відігравати патофізіологічну роль у порушеннях обміну речовин (Di Virgilio and Solini, 2002; Sellers et al., 2009; Sparks and Chatterjee, 2012). Рівні нуклеотидів надзвичайно мінливі у людей із ожирінням. Високі рівні нуклеотидів, що спостерігаються у деяких пацієнтів із ожирінням ожиріння, схоже, пов'язані з початковою стадією резистентності до інсуліну (Sparks et al., 2014). Сечова кислота та уридин сильно підвищуються при ожирінні (Fiehn et al., 2010; Kim et al., 2011).

Аналіз взаємозв'язку між циркулюючими концентраціями нуклеотидів та клінічними показниками T2DM продемонстрував, що зміни в обміні нуклеотидів є прямими метаболічними наслідками захворювання і не є наслідком вторинних ускладнень (Дудзінська, 2014). При діабеті сполуки, що беруть участь в метаболізмі нуклеотидів, включаючи AMP, GMP, GTP, IMP, аденозин, гуанозин та інозин, підвищені як в T1DM, так і в T2DM (Дудзінська, 2014; Huang et al., 2011). Триметиламін, гліоксилова кислота та уридин підвищені лише в T2DM (Fiehn et al., 2010; Guan et al., 2013; Nikiforova et al., 2014; Padberg et al., 2014; Salek et al., 2007).

Окрім метаболітів основних метаболічних шляхів, зміни в профілях деяких інших метаболітів були виявлені при ожирінні та цукровому діабеті. Рівні 3,6-ангідрогалактози, 7-кетодезоксихолевої кислоти, гептадеканової кислоти, інулобіози та міоінозитолу підвищуються, тоді як вміст бензилалкоголу та деяких гліцерофосфоліпідів знижується при ожирінні (Fiehn et al., 2010; Gogna et al., 2015; Kim et al., 2011; Moore et al., 2014; Pietil? Inen et al., 2007). Підвищені рівні холестерил-β- d -глюкозиду, диметиламіну, диметилглюкозаміну, фруктозаміну та глікохолевої кислоти (Drogan et al., 2015; Fiehn et al., 2010; Huang et al., 2011; Liu et al., 2013; Падберг та ін., 2014; Салек та ін., 2007; Сухре та ін., 2010).

Це дослідження узагальнює основні метаболіти, класи метаболітів та шляхи, пов’язані з ожирінням та діабетом, з акцентом на метаболітах, пов’язаних з обома порушеннями. У дослідженні також обговорюються деякі аспекти розвитку цих розладів та перетворення ожиріння в діабетичний стан. Загалом, метаболомічні дослідження можуть надати вичерпну інформацію про зміни метаболітів у досліджуваному захворюванні, використовуючи різні типи зразків у мінімальних кількостях та за дуже короткий час. Обмеженнями розглянутих досліджень були відмінності в використовуваних аналітичних платформах, стать, вік, раціон харчування, етнічна приналежність та види джерел зразків, що могло призвести до деяких помилкових тлумачень в оцінці. Інші невідомі захворювання також можуть вплинути на результати досліджень метаболоміки.

Добре відомо, що ожиріння та діабет пов’язані між собою. Це дослідження надає інформацію про всі основні метаболіти, пов’язані з ожирінням та діабетом, а також загальні метаболіти, пов’язані з обома розладами. Класифікація та зміни метаболітів у кожному порівнянні представлені на рис. 1. Ці метаболіти можна розглядати як біомаркери для досліджень метаболоміки ожиріння та діабету та можуть бути фокусом у майбутніх дослідженнях. Це дослідження також може надати деякі терапевтичні підказки для лікування діабету, пов'язаного з ожирінням. Потрібні подальші дослідження, щоб перевірити, чи можуть обрані метаболіти бути корисними як діагностичні засоби, та виявити біологічні механізми, що призводять до зміни рівнів деяких метаболітів у патогенезі цих метаболічних захворювань.

Таблиця 1.

Список метаболітів змінився як при ожирінні, так і при діабеті

, ЯМР;, LC/MS;, GC/MS