Алкоголь чи ні Огляд, який порівнює початкові механізми, фактори, що впливають, та печінку
1. Школа медицини, Національний університет Тайваню, Тайбей, Тайвань
2. Кафедра хірургії Національної лікарні Тайванського університету; Медичний коледж Національного тайваньського університету, Тайбей, Тайвань
* Листування на [email protected]
Автори не заявляють про конфлікт інтересів.
Автори дякують доктору Хуей-Лін Чэну за критичні коментарі.
Отримано: 22.01.18 Прийнято: 14.06.18 Цитування
Кожна стаття доступна на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0.
Анотація
ВСТУП
Алкогольна хвороба печінки (ALD) та неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD) - два дуже поширені типи хронічних захворювань печінки у всьому світі. ALD і NAFLD - це багатофакторні захворювання з широкими спектрами, включаючи ізольований стеатоз (визначається як вміст тригліцеридів у печінці [HTGC]> 5%), стеатогепатит, фіброз та цироз, і обидва можуть потенційно призвести до кінцевої стадії печінки або перерости в гепатоцелюлярну карциному (HCC), 1 з часом вимагає трансплантації печінки як лікувального лікування. Хоча ALD має сильний зв’язок із рясним вживанням алкоголю, NAFLD може бути виявлений у> 25% дорослих, які не надмірно вживають алкоголь у США. 2 Взагалі кажучи, НАЖХП можна відрізнити від АЛД, використовуючи інформацію про вживання алкоголю пацієнтом (Алкогольна хвороба печінки та неалкогольна хвороба печінки дедалі більш поширені
В даний час у США вірус хронічного гепатиту С (ВГС) є основною причиною декомпенсації печінки, що призводить до трансплантації печінки, а за нею - АЛД. NASH є розвиненою формою НАЖХП і частіше асоціюється з фіброзом печінки порівняно з наслідками НАЖХП. NASH - третє за поширеністю захворювання, що вимагає трансплантації печінки. 3 Як одна з провідних причин декомпенсації печінки, АЛД є другим найпоширенішим показником для трансплантації печінки і становить 40% смертей від цирозу в західних країнах. 4 Дослідження показують, що у 25% алкоголіків, що вживають алкогольні напої, розвивається АПЛ, яка є розвиненою формою АЛД, і серед них близько 40% розвине цироз. 5
З іншого боку, частка дорослих у США з неалкогольним стеатозом, NASH та цирозом, пов’язаним з NASH, або HCC, за оцінками, становить 25%, 5–6% та 1–2% відповідно. 6,7 Такі дані свідчать про те, що, незважаючи на високу поширеність НАЖХП, лише невелика частина пацієнтів з неалкогольним стеатозом в кінцевому підсумку перейде у кінцеву стадію захворювання печінки. Тим не менше, враховуючи зростаючу кількість захворюваності на ожиріння та метаболічні синдроми, а також ефективні варіанти лікування ерадикації ВГС (противірусні препарати прямої дії), NASH буде, мабуть, найпоширенішим показником для трансплантації печінки найближчим часом. 8 За підрахунками, до 2025 року 25 мільйонів американців матимуть NASH, з них 5 мільйонів розвиватимуть цироз або HCC. 9
ПАТОГЕНЕЗ
Гіпотеза «двох ударів» може стосуватися як алкогольного, так і неалкогольного стеатогепатиту
Таблиця 1: Коротке порівняння патогенних причин неалкогольного стеатогепатиту та алкогольного стеатогепатиту.
АДГ: алкогольдегідрогеназа; ALDH: альдегіддегідрогеназа; ЯСН: алкогольний стеатогепатит; ENPP1: ектонуклеотид пірофосфат/фосфодіестераза 1; IRS 1: субстрат рецептора інсуліну 1; NASH: неалкогольний стеатогепатит; PNPLA3: пататин-подібний фосфоліпазний домен, що містить 3; TM6SF2: трансмембрана 6 надродини, член 2.
Механізми розвитку стеатозу тісно пов’язані з інсулінорезистентністю
Метаболічні синдроми та токсини навколишнього середовища діють як другі удари до стеатогепатиту
Циркадні цикли та кишкова мікробіота беруть участь у патогенезі стеатогепатиту через вісь кишечника та печінки
У випадку з ASH нещодавні дослідження на тваринах Lowe et al. 30 показав зв'язок між алкоголем, мікробіотою кишечника, печінковою нейтрофільною інфільтрацією та гепатитом. У їх дослідженні виявлено зміни мікробіоти кишечника у мишей, що харчуються алкоголем, і пов’язані з печінковою інфільтрацією нейтрофілів, сигналізацією про запалення та стеатотичними змінами. Також були виявлені підвищений рівень аланіну та аспартатамінотрансферази в сироватці крові та активація сигнальних шляхів метаболізму жиру. Придушення бактеріального навантаження кишечника антибіотиками зменшує алкогольний стеатоз печінки, але не сироваткові трансамінази. У людських когортах Дубінкіна та ін. 31 продемонстрували зв'язок між вживанням алкоголю, мікробіотою кишечника та дисфункцією печінки. Підвищена проникність кишечника, порушення здатності трансформувати токсичні метаболіти етанолу, такі як ацетальдегід, і порушення регулювання об’єму та складу жовчі - це всі можливі механізми, що пов'язують вживання алкоголю та захворювання печінки.
Роль генетики: вразливий фон для "хітів"
Спадкові компоненти відіграють роль у визначенні ризиків як ALD, так і NAFLD. Секс - це добре відомий ризик розвитку АЛД: серед людей, які мають подібний рівень впливу етанолу, жінки більш схильні до АЛД, ніж чоловіки. 32 Еномото та ін. 33 продемонстровано на моделі щурів, що естроген сприяє виробленню TNF-α за рахунок збільшення проникності стінки кишечника для ендотоксинів та підвищення регуляції рецепторів ендотоксину на клітинах Купфера. Більше того, дослідження близнюків показали, що ALD був у три рази вищим у монозиготних близнюків, ніж у дизиготних аналогів. 34 З іншого боку, дослідження сімейної агрегації показали, що генетичні фактори відіграють роль у розвитку НАЖХП. 35,36 Проведено багато роботи з розпізнавання пов'язаних генетичних та епігенетичних факторів щодо ризику НАЖХП.
PNPLA3, TM6SF2 та інші генетичні варіанти є факторами ризику розвитку алкогольної хвороби печінки та неалкогольної жирної хвороби печінки
Епігенетичні фактори впливають на ймовірність розвитку стеатогепатиту прямо чи опосередковано
Результати трансплантації печінки як остаточної терапевтичної терапії: поточний стан та погляд на майбутнє
Трансплантація печінки - найкращий вибір лікування декомпенсованої печінки. Як зазначалося вище, АСГ та НАСГ є другим та третім найбільш поширеними показаннями до трансплантації печінки, відповідно до ВГС. 3,8 На сьогоднішній день ефективне лікування хронічної вірусної інфекції печінки добре розроблено; тому найближчим часом ASH та NASH мають стати двома найпоширенішими показаннями до трансплантації печінки. З огляду на це сподівання, є два важливих питання, які має вирішити медичне співтовариство: чи подібні результати трансплантації пацієнтів з АШ та НАСГ? По-друге, чи подібні показники рецидивів захворювання між АШ та НАСГ?
Бгагат та ін. 48 порівняли 1-річну, 3-річну, 5-річну та 9-річну виживання після трансплантації між пацієнтами з АШ та НАСГ і не повідомили про значну різницю (р = 0,17). У їх дослідженні сепсис з поліорганною недостатністю або без неї був основною причиною смертності як у групах ASH, так і в групах NASH, а потім у групі NASH мали місце злоякісні новоутворення в групі ASH та серцево-судинні причини, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. 48 Для того, щоб мати ширший погляд, автори цієї статті детально розглянули оригінальну літературу щодо результатів трансплантації печінки як АСГ, так і НАСГ як ознаки (Таблиця 2 та Таблиця 3) 48-63 від 1982–2010 рр. Дослідження, які не відрізняли АШ та НАСГ від інших захворювань печінки, таких як ВГС або аутоімунний гепатит, були виключені.
Таблиця 2: Результати трансплантації печінки при неалкогольному стеатогепатиті.
LT: трансплантація печінки; Не застосовується: не застосовується; НАЖХП: неалкогольна жирова хвороба печінки; NASH: неалкогольний стеатогепатит.